自今年Nature首个通讯报道乳酸性反应装饰，乳酸该“排泄废物回收”一跃成了“藏宝小氧分子”，真的“十几年窗下无人机问，一举走红走红九州知”。殊与忽略，最为三羧酸再循环（TCA）期间物质的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有同等的境地，从一会开始了的“另作我用”，到现在的我们遇到其决定性的怪物学功能表，十分是在免疫细胞调整探讨行业。接下来，就带你飞分着了解看看衣康酸的“前生”与“这辈子”。

01、衣康酸的察觉与成长

衣康酸的看见能否朔源到19世纪经典30年间（图1）。一会就开始关键是1种最重要的有机质自动合成和化工品生产制造原辅料被了解。1840年，德国的史学家Gustav Crasso确保了衣康酸是顺乌头酸热吸附发应的物质，相结合新布局顺乌头酸（aconitate）的英文翻译英文大小写字母步骤，将该物质起名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的的发展经历作文了从首先的化学工业应用到如何名词解释其小动植物学技能的转换。有一天近几十年，科学课家们才会发现衣康酸的存在于辅乳期小动植物巨噬生殖细胞内，同时都是种兼有重点免疫力力监测技能的基础分解代谢有机物。2016年，Michelucci抓捕反映了辅乳期小动植物中衣康酸的小动植物结合经由。自那后，巨大论述更加注重了衣康酸在免疫力力反應、基础分解代谢和细菌感染间核心教学环节的重点角色，论述转化率不间断增加（图2）。

图1：衣康酸(ITA)调查事件表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康碱化体现参考文献调查统计

02、衣康酸在的不同疾病症状的研究中的用途

身为TCA循坏中的里边理论知识代谢转化物，衣康酸调整理论知识代谢转化、免役和染病当中的互为用处，为诊治免役染病性的重大消化道的疾病出具了代替诊治手段。Lampropoulou几人再次证明格式动脉输注DMI可抑制小鼠血管痉挛期间里的心梗建筑面积，之后刊发了多页开题报告，宣传报道了在一些染病性的重大消化道的疾病的节肢动物模形中提供了给ITA或其物理化学掩盖具象化物的诊治益处，属于身体毒和细菌和病毒染病，以减轻斑秃、血糖高、氯纶化、核心移植后、I/R损坏、变胖症、骨膝盖炎、感觉神经退行性的重大消化道的疾病、败血症、淋巴肿瘤等(表1-2)。等调查透露了因为ITA的调控在有差异 的重大消化道的疾病原型下减轻染病和有关的方面的问题的丰富前景。于此，近期的调查呈现，在小鼠模形中，IRG1dna的短缺大幅度降低了淋巴肿瘤生张并怎强了免役诊治的效果。换句话说，等看到为在临床药理室内环境中探讨面向ITA数据信号的诊治手段出具了引人折服的理论上理论知识。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸下列不属于研究物在有差异传染性疾病沙盘模型中的加入系统

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸还有其在癌病中的帮助

03、衣康酸的生物学镶嵌与细胞代谢

衣康酸是TCA反复的的之间有机物，由抗体回应基因遗传1（IRG1）识别码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧行成。哺乳时期绿色血上皮血肿瘤细胞，最主要是骨髓血上皮血肿瘤细胞，行成ITA用于抗体作用的一部件分，并灵活运用它来调理宫颈疾病。在行成ITA的血上皮血肿瘤细胞中，ITA吸附排泄可借助三步曲作用实施：一开始ITA转化成为衣康酰辅酶a，第三衣康酰辅酶a水合为青柚子汁片酰辅酶a，还有青柚子汁片酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，依次由虎珀酰辅酶a合并酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和青柚子汁片酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也喻为青柚子汁片酰辅酶a裂解酶）崔化。虽说异丙醇酸能能流入多种排泄渠道，具有TCA反复的(图3)，但尚不明确ITA吸附排泄会不会有利于宫颈疾病时期抗体血上皮血肿瘤细胞的精力和生物体合并的需求。

图3：衣康酸的排泄举例说明类式物和衍生产品物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在格局特征上，衣康酸不是种有α,β-不达到饱和状态烯烃的五碳二羧酸，它在格局特征类式于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、蜜腊酸、丙二酸和富马酸等某个产微菌物，为其竟争性可以抑制糖产生步骤中重要酶带来格局特征根本，才能参与者组织细胞产生重源程序。衣康酸的酯化衍微菌物物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，通畅用做在休外和体里模拟仿真其微菌物不确定性，而是他们含有高的膜侵入性，且与衣康酸微菌物学效果类似的，4-OI可在胞内转化率为衣康酸，这为衣康酸的医药业新产品开发带来了非常多能够，也为由于衣康酸的新物理疗法指路明了方面。

04、衣康酸的帮助靶点和帮助新机制

与几乎数任何中的合成物区别，ITA不参入与人体脂肪合成或生态学制作而成涉及到的合成途经，这得出结论它几率关键经济独立于中的合成发挥出其职能。从前二是年的研究分析发掘，哺乳期昆虫人体人体细胞中生成的ITA当作一项讯号大分子，使用融合和不良影响区别靶淀粉酶的职能来转换免疫性力不起作用(图4)。① ITA治理和改善合成酶琥铂酸脱氢酶(SDH)，以至于琥铂酸沉积，更改人体人体细胞合成。② ITA简述研究态学导致共价淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素相连酶的烷基化治理和改善KEAP1介导的NRF2生物降解并激活卡NRF2介导的钝化应激性不起作用。③ ITA治理和改善TET DNA双加氧酶，提高DNA甲基化，转换染色体表现。④合成型ITA当作G淀粉酶偶联核氨基酸激酶(GPCR)淀粉酶OXGR1的过于兴奋剂，提高Ca2+讯号径路。详细了解ITA融合对那些淀粉酶质的转换，不单单对ITA在免疫性力转换中的职能，并且对其未知的诊疗选用都可以关键效果。

图4：衣康酸的帮助靶点和帮助策略

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是实现迈克尔增益不良反应（Michael addition reaction）烷基化掩盖涉及血清质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有其具象化物的目的靶点和目的体系

05、经典的论文分享图片

资料一

日文题头：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

繁体中文题目：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

理论研究信息内容：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 核蛋白上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

期刊论文二

英语翻译微信标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

简体中文宝贝标题：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

钻研信息内容：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

论文参考文献三

英语怎么说标题文字：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文字幕子标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

钻研信息内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结

衣康酸就是直被以为是至关为重要的化工品品牌，近三年前探析断定衣康酸可在乳期两栖动物身体内炼制，是三羧酸巡环的至关为重要衍化物，兼有免役改善亲水性的内源代谢率转化物小碳原子，然后颇受私信。衣康酸可不趋于稳定二元酸，含的不趋于稳定双键、羧基和羟基为其面临了温顺化学式渗透性质，构造设计中的亲电性α,β-不趋于稳定羧酸构造设计对淀粉酶质上的亲水性半胱氨酸残基实施烷基化遮盖（迈克尔暴伤反馈），这类全文翻译后遮盖被誉为“衣康酸遮盖（itaconation）”，而能导致淀粉酶质性能，改善免役回复和代谢率转化路径，为多种类的疾病药物剂量研发部门出具新思绪。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中临床医学千万降钙素原检测靶向药物治疗基础新陈分泌组(QMT1000)和激光能量基础新陈分泌靶向药物治疗基础新陈分泌组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗一定参考值检则。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用表达组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参看论文毕业论文

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145