多种癌症类型如乳腺癌、卵巢癌和子宫癌中发现高水平的 B7-H4 表达，但B7-H4 mRNA 表达和蛋白质稳定性的分子机制鲜为人知。2025年5月8日，美国密歇根州安娜堡市密歇根大学医学院Weiping Zou团队在Nature Communications （IF 14.7）杂志上发表了题为“Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion”的研究文章，确定在 ZDHHC3 催化的乳腺癌细胞中，B7-H4棕榈酰化阻止了其溶酶体降解并维持免疫抑制，此机制提供新型靶向治疗方案，从而治疗 B7-H4 表达肿瘤的患者。

乳房增生癌癌症细胞中的 B7-H4 加快癌症现况

我建立起了一大种原位乳线癌体癌肿人体神经元系 4H11，并将WT 和 B7-H4 KO 4H11 体癌肿人体神经元打疫苗到天然的型 C57BL/6 小鼠中。B7-H4 障碍差异性限制了免疫抗体性基本功能正常情况下的小鼠的癌肿萌发（图1 a-b），与 WT 癌肿差距，在 B7-H4-KO 癌肿中论文检测到很多的癌肿侵润 CD8+ T 体癌肿人体神经元，TNF-α 带来增高（图1c）；除此以外，B7-H4-KO 癌肿阻止含有很多的干体癌肿人体神经元样 TCF-1+CD8+T 体癌肿人体神经元和少得多的耗竭 TOX+CD8+ T 体癌肿人体神经元（图 1 d-g）。这个数剧反映内源性 B7-H4 在小鼠乳线癌中具免疫抗体性限创做用。

图1 乳线癌症膜中的 B7-H4 增进肉瘤最新进展（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

B7-H4 棕榈酰化可阻止其溶酶体光降解

PTM 调节器蛋清质增强性和亚上皮内部系手机定位。实现药理学学阻绝人乳房 MDA-MB-468 癌上皮内部系中不相同种类的 PTM 实行了建立，遇到棕榈酰化控药品 2-溴棕榈酸酯 （2-BP）有效减小了 B7-H4 蛋清水准（图2a）。与之相等的是，棕榈抑素 B（去棕榈酰化酶 APT1/2 的控药品），可增进B7-H4 蛋清的增添（图2 b-f）。故而，棕榈酰化行增强好几种小鼠人与乳房癌上皮内部系中的 B7-H4 蛋清形容。并且，实现插入溶酶体控药品或溶酶体消化不好酶控药品，可追回2-BP带来的B7-H4溶解（图2 k-m），说明怎么写B7-H4 实现棕榈酰化侵扰溶酶体介导的溶解。

图2 .B7-H4 棕榈酰化可以防止其溶酶体光降解（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

ZDHHC3 促使 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，磨损癌肿免役

利用质谱 （MS） 查重 B7-H4 的棕榈酰化，发现棕榈酰基应用于 Cys130 残基上，位点突变率（C130A）强势减少了其棕榈酰化品质（图3a）。与WT不同于，C130A B7-H4不会遭受2-BP造成的的淀粉酶质可降解，描述C130 的棕榈酰化而对于形成 B7-H4 相对稳界定至关关键性（图3 b-c）。 进步顺利通过mRNA展现、生物技术素交换法（ABE）、免疫性共沉垫（CO-IP）、过展现或shRNA敲低等策略（图3 d-i），确立ZDHHC3是 B7-H4 的核心棕榈酰基转变酶，介导其在 C130 残基上的棕榈酰化。在ZDHHC3敲低的小鼠癌肿沙盘模型中，癌肿生长的亦缓解（图3 j-k），癌肿浸泡性 CD8+ T 上皮人体人体生殖人体细胞的数和百分比计算都甚微曾加，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 上皮人体人体生殖人体细胞层次提高，及其 TCF-1+TOX-CD8+ 干上皮人体人体生殖人体细胞样 T 上皮人体人体生殖人体细胞的曾加（图3 l-q），证明 ZDHHC3 不稳定性 B7-H4 并介导 T 上皮人体人体生殖人体细胞调控，导致支技癌肿重大突破。

图3 ZDHHC3 离子液体 B7-H4 在 Cys130 位点棕榈酰化，于是有损肉瘤免疫抗体

（图源：Yan, et al., Nat Commun 2025）

好文章工作小结

PTM 会使得脂肪酸质的特征，使给定脂肪酸质可以对受损组织细胞主观和外源影响进行用途改变。棕榈酰化在不同小鼠两个人乳房增生癌受损组织细胞中是种有趣的 PTM，可保证 脂肪酸的动态平衡的性。ZDHHC3 介导 B7-H4 棕榈酰化并制止其在溶酶体的溶解，此新机制展示 两类靶点营销策略：一、种是靶点肺部肿癌 ZDHHC3 以避免 B7-H4 棕榈酰化，若想危害 B7-H4 脂肪酸的动态平衡的性；第二点种首选是靶点溶酶体，使得 B7-H4 溶解促使，若想诊疗 B7-H4 表明肺部肿癌的病号。

拜谱总结

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参考资料专著：

Yan Y, Yu J, Wang W, Xu Y, Tison K, Xiao R, Grove S, Wei S, Vatan L, Wicha M, Kryczek I, Zou W. Palmitoylation prevents B7-H4 lysosomal degradation sustaining tumor immune evasion. Nat Commun. 2025 May 8;16(1):4254. doi: 10.1038/s41467-025-58552-5.