心肌钎维化是众所肝脏重大疾病劣质效果的关键点基本要素，现阶段短缺可以直接对於成钎维神经元的特性制疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不只是反映了心肌纤维素化的讴歌rlx致病机制化，还找到一个多款已应用药品的新借款用途，为一种瓶颈问题带去了强化性来解决改进方案。

调查可是

01、管理的本质靶点

SNO-PKM2在心肌植物纤维化中活性聊天增大

研究通过S-亚硝基化淡化球蛋白组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表示于CFs、心肌组织中未在线检测到，成目标钻研构造函数。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是突显來源。这些挖掘第一回厘清SNO-PKM2是心肌纤维材料化的特异形突显血清，为系统研究探讨重置内在靶点。

图1 SNO-PKM2在心理植物纤维化操作过程中增加

02、突显位点

Cys49和Cys326是首要功能模块位点

在液质色谱-并接质谱介绍，精淮监定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显关键因素位点。系统核验体现 ，沉睡内源性PKM2后，在呈现方法Cys49/326S双转变体（MUT）可是恰恰能阻隔AngII引诱的SNO-PKM2提高，并压制CFs激活开通标签物α-SMA呈现方法，且不引响基线的情形下PKM2的四聚化和酶活性氧。

图2 PKM2的S-亚硝基化的发生在Cys49/326位点

03特点相互作用

SNO-PKM2限制PKM2活性酶win7驱动CFs激活开通

设备构造了解提示 Cys49和Cys326建在PKM2催化反应设备构造域，修饰语后就直接拉低PKM2酶生物，被破坏其高生物四聚体设备构造（双转变体可回复）。性能上，SNO-PKM2利用治理和改善PKM2，引致糖酵解遇阻、磷酸戊糖路径激发的基础代谢重编程序，也致使线粒体耗氧率拉低、ROS变高、膜电极电位丟了，不可能力促CFs增值及向肌成纤维板上皮细胞细分。心衰女性心肌机构中PK酶生物不错不低于供体，校验了这一种性能影响。

图3 SNO-PKM2有助于心肌成化学玻璃纤维細胞向肌成化学玻璃纤维細胞分解

04、分子结构共识机制

GSN依赖症途经win7驱动线粒体太过分裂主义

可以可以通过免疫系统共沉积整合实际质谱分享，选择出与PKM2间接效应的凝溶胶蛋清（GSN）为基本点下面原子核。调查声明，AngII刺激性后，PKM2与GSN整合实际变弱，GSN与运转有关的蛋清1（DRP1）整合实际加强。策略上，SNO-PKM2可以可以通过拉低PKM2四聚化，缓解压力GSN，推动DRP1-S616位点磷酸性反应及线粒体集运，发生线粒体适度分裂主义，后面刺激CFs。敲低GSN或调节CaMKII可阻隔该过程中 ，不可逆转钎维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依靠性模式介导DRP1的线粒体转位

5、内查证

PKM2敲除增加重量玻璃纤维化，甲基化体可整救

搭建CFs非特异朋友PKM2经济条件性敲除（cKO）小鼠，TAC整形后感觉：cKO小鼠核心收缩毛孔/舒张结果衰退（EF、FS调低，E/E’上升），心肌肥大、胶原磨合正相关添加，断定CFs中PKM2缺位加剧氯纶化。向cKO小鼠转染SNO抗拒型PKM2双突变性体后，据此疾病表型均正相关治愈，而转染原生态型PKM2无该结果，与此同时心肌企业中SNO-PKM2的水平、线粒体裂变成度修复一般。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠进行二尖瓣肥大和二尖瓣食物纤维化

06、治疗方法前景

mitapivat用药量根据性避免纤维棉化

身体之外实践表明，mitapivat药量依耐性提升PKM2特异性，减轻弹性玻璃纤维化标志牌物表明；内实践中，TAC小鼠付出mitapivat（10/50mg/kg，月度三次）后，大脑效果、心肌肥大及弹性玻璃纤维化均显著性缓和（P<0.0001），高药量能让EF、FS相近正常人含量。除此以外，mitapivat具有特征预放（TAC后完毕给药）和中药治疗（TAC后2周给药）影响，且无很深肝肺肾副影响。

图6 mitapivat预治疗缓减了TAC诱发的心肌食物纤维化和脑力衰退

稿件个人心得体会

本科学深入分析再次体现“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌棉弹性纤维棉化”的完好工作机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌突显，能够 控制其几丁质酶与四聚化、抑制GSN上下级的作用，驱动软件DRP1介导的线粒体过度的分列，结果是成功刺激启动CFs。PKM2成功刺激启动剂（需要是mitapivat）可阻绝此病理径路，高效改善棉弹性纤维棉化。mitapivat已新批临床试验护理拜谱生物，安全卫生性明显，可能更快的推动至心肌棉弹性纤维棉化临床试验护理科学深入分析，为这一项欠缺靶向疗法制疗的传染性疾病提供了新战略。

拜谱个人总结

该学习第一次 体现了SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1环路驱动器线粒体过头分化，从而启用心肌成仟维細胞致使心肌仟维化；FDA应用抗癫痫药物mitapivat可依据启用PKM2阻隔该环路，为心肌仟维化出具新缓解机制。

拜谱生物学可提供完善成熟的蛋白酶质组学、绘制组学、基础代谢组学、转录组学等多个学护肤品技能提供服务工作体系，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理；拜谱生态学基于最新款Orbitrap™ Astral™ Zoom质谱仪打造高灵敏检测平台以及Cell顶刊为产品背书的Cys-Tag水平，所需样品量降低至常规方法的10%，且修饰位点检测数量升高20%，可提供涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、空气氧化恢复备份、徘徊巯基等全谱半胱氨酸掩盖研究服务管理，积累了丰富的项目经验，助力高分文章发表，欢迎咨询！

参考使用资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.