去势对抗性前端腺癌（CRPC）是前端腺癌进行的终末步骤，其常见控制原则为雄雌激素感觉（AR）讯号数字信号通路再修改密码。AR讯号限药物（如恩杂鲁胺）虽能暂且限制CRPC进行，但耐药性率高，早已成为为临床实践改善的价值体系问题。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑大学本科生/山大齐鲁/湖南大学本科生合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

科研后果

01.两组学研究确定ZDHHC2为的关键指数

蛋白质组、脂质组、棕榈酰化修饰语组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2能够CRPC上皮细胞在恩杂鲁胺缓解后的成活

02.ZDHHC2的转录控制

经由ChIP-Atlas发现了了FOXA1、AR等会改善ZDHHC2，ChIP-seq体现FOXA1在ZDHHC2开始子的居于率特殊性增加，而AR无的差异（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均特殊性降底ZDHHC2的mRNA及球蛋白技术水平面（图2E-H），过表达方式FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需根据TET2方可改善ZDHHC2，且TET2效用不依赖性其酶活（图2K-L）；且发现了了FOXA1/CXXC5/TET2分手后复合物经由提高ZDHHC2开始子区H3K27ac技术水平面，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC细胞系中，ZDHHC2表观遗传的转录层次上浮

03.ZDHHC2进行缓和铁自杀有助于耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2生殖受损体细胞球蛋白组表现，铁死掉至关重要安装驱动要素ACSL4同质性上浮（图3C），脂质组表现脂质受损体细胞代谢功能紊乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1正确处理（ZDHHC2可以抑注射剂）可同质性加大CRPC生殖受损体细胞的脂质过硫化平行、MDA含锌量、脂质ROS，下降生殖受损体细胞活下来（图3H-J）；ZDHHC2过表明可降可以达到铁死掉质量指标，保护线粒身材态（图3K-L）；铁死掉可以抑注射剂（Lip-1）可暗削恩杂鲁胺对刺激性CDX型号的抑瘤感觉，认定书铁死掉是恩杂鲁胺治疗作用的至关重要介导重要因素。

图3 ZDHHC2能够 仰制脂质过阳极铁的氧化物添加和铁死掉，促使恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2借助USP19推进ACSL4泛素-蛋白质酶体可降解

ZDHHC2仅引响力ACSL4蛋清技术（不引响力mRNA），泛素-蛋清酶体促使性剂（MG132）可逆性转ACSL4生物化学降解，而自噬促使性剂（Baf-A1）有成效，证明信其政策调控依懒泛素化生物化学降解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清组建立到4个泛素各种想关蛋清，仅敲低USP19可拉低ACSL4蛋清技术（不引响力mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4进行相护反应（GSTpull-down/PLA印证），采用促使性ACSL4的K48位泛素化调长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前茅腺癌进行集成电路芯片表现ACSL4与USP19蛋清技术正各种想关，与ZDHHC2负各种想关（图4B-G）。

图4 ZDHHC2采用USP19加快ACSL4的泛素-蛋白酶酶体挥发

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19真接整合，整合城市为ZDHHC2的pc端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT研究表明USP19来源于内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR建立显视，仅ZDHHC2敲除可强势性减轻USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过表现可增强学习其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及突然变化的研究表明，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突然变化的体棕榈酰化平均水平强势性减轻（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗改其与ACSL4的配合

ZDHHC2过描述可缩短USP19与ACSL4的互为的意义，TTZ1清理或ZDHHC2敲除则增进该的意义（图6A-C）；USP19C152S基因变异体与ACSL4相结合更强，可不错增进铁死掉、的提升恩杂鲁胺神经敏理想化（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁死掉缴活，表明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特异形（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会减弱其与ACSL4的充分角色，转而依据克制铁自杀来增强耐药理作用性

07.ZDHHC2阻止剂TTZ1的辽效与安全的性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用反应ACSL4品质、铁生亡视频指标英文及恩杂鲁胺神经准确性状态（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1神经皮肤敏感/耐药性性性細胞及恩杂鲁胺耐药性性性PDX3d模型中，TTZ1可不错恢愎ACSL4品质、激活卡铁生亡视频、治愈耐药性性性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联手在使用不反应小鼠标准体重、肾肝实用功能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺治理 后驱动CRPC组织的能活

论文工作小结

本研发对於去势抵触性走在前列腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药性故障，顺利通过两组学深入分析发觉棕榈酰转出酶ZDHHC2是根本驱动安装分子，引致恩杂鲁胺抗药性；研发精英团队开发设计的ZDHHC2特异形能够抑药物TTZ1可在CRPC受损细胞系和用户原因异种囊胚移植（PDX）型号中可逆恩杂鲁胺抗药性，查证ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是刻服CRPC抗药性的可以选择药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中十分过把你想表达出来，并可以抑制铁自杀措施图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物体体可可以提供的产品设备最热面、系统管理体系最熟透的半胱氨酸表达款型的产品设备，有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、腐蚀还原系统、散布巯基，积累了了充实的产品工作经验，助推器一款型的文章文章发表。身为脂质排泄查重邻域的发展壮大者，拜谱生物体体搭配了加强的脂质排泄应对措施主要包括:MLT4500生物学mtk量靶点脂质组、PLT5500观赏植物mtk量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链脂肪细胞细胞酸、散布脂肪细胞细胞酸靶点排泄组已经非靶点脂质组、青睐了解和咨询，战略合作共研!

参考选取学术论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（选取文献资料有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）